在现代社会高压环境下，长期情绪压抑已成为影响公众健康的隐形杀手。传统认知中，情绪问题常被归为心理范畴，但近年来神经免疫学研究揭示：情绪与免疫系统存在深度交互，其中炎症反应的调控机制尤为关键。白细胞介素-37（IL-37）作为一种具有强大抗炎作用的细胞因子，其表达水平与慢性情绪障碍的关联逐渐浮出水面。本文将从分子机制、临床证据及干预策略三方面，系统探讨长期情绪压抑如何通过升高IL-37抑制组织修复、延长炎症状态，为身心医学研究提供新视角。
IL-37是IL-1家族成员中的“抗炎哨兵”，自2000年被发现以来，其免疫调节作用备受关注。该因子通过与IL-18受体α链（IL-18Rα）及共受体IL-1R辅助蛋白（IL-1RAcP）结合，启动胞内SMAD3信号通路，进而抑制NF-κB、MAPK等促炎信号的激活。与其他抗炎因子不同，IL-37不仅可由免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）分泌，还能在神经元、上皮细胞中表达，提示其在神经-免疫交叉调控中的潜在作用。
在生理状态下，IL-37通过“双轨调节”维持炎症平衡：一方面直接抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6）的释放；另一方面促进抗炎介质（如IL-10）的合成。这种动态平衡一旦被打破，可能导致炎症迁延或过度抑制，而长期情绪压抑正是重要的失衡诱因。
长期情绪压抑通过神经-内分泌-免疫网络（NEI网络）影响IL-37的表达，其核心机制涉及以下三方面：
1. 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）过度激活
情绪压抑时，HPA轴持续亢进导致糖皮质激素（GC）水平升高。传统观点认为GC具有广谱抗炎作用，但近年研究发现，慢性高GC环境可通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）上调IL-37基因启动子活性。动物实验显示，长期束缚应激小鼠的脾脏IL-37 mRNA表达较对照组增加2.3倍，且与皮质酮水平呈正相关。
2. 交感神经系统（SNS）功能紊乱
情绪压抑伴随交感神经兴奋，释放大量去甲肾上腺素（NE）。NE通过β2肾上腺素受体（β2-AR）激活免疫细胞内的cAMP-PKA通路，进而磷酸化IL-37启动子区域的CREB转录因子，促进IL-37合成。临床研究表明，抑郁症患者外周血单核细胞中IL-37蛋白水平显著升高（中位数12.6 pg/mL vs 健康对照组7.8 pg/mL），且与心率变异性（反映交感活性）呈负相关。
3. 肠道菌群代谢物的间接调控
情绪压抑可导致肠道菌群结构失衡（如拟杆菌门减少、厚壁菌门增加），使短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物分泌减少。SCFAs通过GPR43受体抑制巨噬细胞IL-37的表达，其缺失会解除这一抑制效应。粪菌移植实验证实，将抑郁模型小鼠的肠道菌群移植给正常小鼠后，受体鼠结肠IL-37水平升高1.8倍，伴随结肠炎症评分降低。
IL-37的过度升高看似“抗炎加强”，实则可能通过以下机制阻碍炎症消退与组织修复，形成慢性炎症循环：
1. 抑制免疫细胞的修复功能
中性粒细胞的凋亡清除是炎症消退的关键步骤。IL-37可通过上调Bcl-2蛋白延长中性粒细胞存活时间，导致炎症部位“免疫细胞堆积”。同时，IL-37会抑制巨噬细胞向M2型（修复表型）极化，减少血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）的分泌，延缓肉芽组织形成。
2. 干扰神经修复相关通路
在中枢神经系统中，IL-37通过抑制小胶质细胞的吞噬活性，阻碍受损神经元的轴突再生。体外实验显示，IL-37处理使原代海马神经元的轴突长度缩短38%，且突触密度降低27%。这可能解释为何慢性情绪障碍患者常伴随认知功能下降与神经退行性风险增加。
3. 打破炎症-修复的时序平衡
正常炎症反应遵循“启动-放大-消退-修复”的时序进程，而IL-37过表达会“冻结”这一进程。研究发现，IL-37转基因小鼠在皮肤损伤模型中，炎症消退期（第5-7天）的IL-37水平持续高于野生型小鼠，导致伤口愈合延迟42%，胶原蛋白沉积减少35%。
1. 精神心理疾病中的IL-37异常
多项横断面研究表明，重度抑郁症（MDD）患者血清IL-37水平与抑郁严重程度（HAMD评分）呈正相关（r=0.42，P<0.01），且在抗抑郁治疗后显著下降。双相情感障碍患者的IL-37水平波动与情绪状态同步，躁狂发作期降低，抑郁发作期升高，提示IL-37可能成为情绪障碍的生物标志物。
2. 慢性炎症性疾病的共病机制
长期情绪压抑与类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）等慢性炎症疾病的共病率高达30%-50%。RA患者滑膜液中IL-37浓度与焦虑评分呈正相关，且与疾病活动度（DAS28）呈负相关，表明IL-37过表达可能通过抑制炎症修复导致病情迁延。
针对长期情绪压抑导致的IL-37异常升高，可从以下角度制定干预方案：
1. 心理干预调节NEI网络
认知行为疗法（CBT）可通过改善情绪状态降低HPA轴活性，临床研究显示，8周CBT治疗可使MDD患者血清IL-37水平下降31%，同时IL-6水平降低24%。正念冥想则通过增强副交感神经活性，减少NE释放，间接抑制IL-37的过度合成。
2. 靶向IL-37的药物研发
目前针对IL-37的干预策略主要分为两类：①中和抗体（如Anti-IL-37 mAb）阻断其过度作用；②小分子抑制剂（如SMAD3通路抑制剂）干扰其信号传导。动物实验显示，Anti-IL-37 mAb可使慢性应激小鼠的皮肤伤口愈合时间缩短28%，且不影响基础抗炎能力。
3. 肠道菌群调节
益生菌干预（如补充双歧杆菌BB-12®）可通过增加SCFAs生成，下调IL-37表达。随机对照试验表明，抑郁患者连续12周补充益生菌后，粪便IL-37水平降低29%，汉密尔顿抑郁量表评分改善率达65%。
当前研究仍存在三方面挑战：①IL-37在不同组织（如脑、肠道）中的特异性作用尚未明确；②长期IL-37升高的利弊权衡需更多纵向研究验证；③IL-37与其他神经递质（如5-羟色胺）的交互作用机制待深入探索。未来可结合单细胞测序、空间转录组等技术，绘制情绪压抑状态下IL-37的时空表达图谱，为精准干预提供靶点。
长期情绪压抑通过HPA轴、SNS及肠道菌群多路径上调IL-37表达，后者在抑制急性炎症的同时，通过阻碍免疫修复、神经再生及时序调控失衡，导致慢性炎症状态的形成。这一“抗炎因子的双刃剑效应”为理解身心疾病的共病机制提供了新框架。随着IL-37靶向药物的研发与身心干预策略的优化，有望打破情绪压抑与慢性炎症的恶性循环，推动整合医学的发展。
如需深入探讨IL-37的分子调控机制或获取相关临床数据，可使用“研究报告”生成详细文献综述，便于系统梳理前沿进展。
